试述长效高分子制剂的研制方法。

①从减小药物有效成分的溶出速度入手：其方法有以下三种，A.将药物制成溶解度小的盐或者酯类，如青霉素G和普鲁卡因等成盐后，作用时间延长。B.与高分子化合物生成难溶性复合物，如治疗糖尿病的胰岛素在体内的吸收速度快，每天需要注射2～3次，当与鱼精蛋白大分子结合后，药效可以维持18～20h。C.将药物包藏在高分子胶体中，以减小药物的溶出速度。比如将硫酸奎尼丁与羟丙基甲基纤维素制成片剂，体内药效可以持续7h以上。
②从减小药物的释放速度入手：使用半透性或难溶性高分子材料将小分子药物包裹起来，或者制成胶囊和微胶囊，由半透性膜或难溶膜控制释放速度，或将药物与可溶胀聚合物混合，制成所谓的高分子骨架片剂，其释放速度受到骨架片中微型孔道构型的控制。如在胃酸中包衣可以保持6.5h不溶，而当包衣片到达十二指肠时只需12min即可溶解，即所谓肠溶片，可以实现定位给药。
③小分子药物的高分子化：用化学方法直接将小分子药物通过高分子化过程制成高分子药物是延长药物作用时间和减小毒副作用的有效方法之一。由于大分子很难透过生物膜，因此高分子化药物的吸收和排出都比较慢，其药物作用时间受聚合物降解速度的控制。利用高分子化药物不易透过组织膜的性质，可以实现局部、定向给药，而且利用其吸收和排泄较慢的特点可以延长药物作用时间。比如，通过高分子化将青霉素键合到乙烯醇和乙烯胺共聚物骨架上，得到的高分子抗菌素的药效保持时间比同类小分子青霉素延长30～40倍。小分子药物经过高分子化后，有时药效也会发生变化，甚至可以大大提高药物活性。比如磺胺药经过与二经甲基脲反应高分子化后，与其小分子同类药物相比，药效大大提高。

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