简答题

简述Hansch法的具体步骤。说明其限制。

正确答案

Hansch法的具体步骤如下:
Step1.化合物的设计:
Hansch方法只能用于同源性的定量构效关系研究,一般是母体结构相同只有一个部分的取代基不同的一组化合物,应用指示变量为参数可以对在结构上有两、三处变化或母体结构的生物电子等排体或构型异构体等进行研究。在设计时应首先考虑Hansch方法的应用范围,此外还应考虑所设计的取代基,其物化参数,特别是疏水性参数和电性参数是否有已知数据,还需要考虑是否能够合成等因素。
注意:化合物的数量不能太少,方程中的参数项(自变量)与数据的组数比至少为1:5;各取代基的疏水性参数、电性参数及立体参数之间不应有明显的共线性;取代基的物化参数应有足够大的变化幅度。
Step2.生物活性测定
Step3.物化参数确定:
在进行定量构效关系式的导出前应将所有的参数查出来或计算出来,按化合物列表,以y为生物活性,Xi为物化参数,又是自变量的数目较多而多元回归分析程序的容量有限时,可以视情况将物化参数分成数组,分别进行QSAR计算,例如将π、MR、σ分为一组,再把π、Es、σ分为一组。
Step4.定量构效关系相关方程的导出:
1.方程的得出及检验:利用 “逐步回归法”多元回归分析等方法的软件进行定量构效相关分析的计算。其中逐步回归法可根据显著性检验的F值自动筛选出最佳的相关式。 选择参数搭配合理的,相关系数(r)最高,同时标准偏差(s)最小的方程为最佳方程。 判断QSAR方程是否合理的另一条件是标准偏差(s)是否明显低于测定生物活性时的实验误差。
2.参数数量的确定:参数项的多少,是由参与相关分析的数据组(n)决定的。一般认为二者之比为1:5~6。
3.数据的删除及原则:不能得到较好的相关关系(r<0.75)时,可考虑删除个别偏离较大,即生物活性计算值与实测值之差较大的数据点;删除的数据不能超过数据总数(n)的10%。
4.结合理论进行分析
5.定量构效关系式的验证
Hansch方法的限制:
正是由于Hansch方法的提出是建立在一些前提(假定)的基础上的。这些前提为:
①所有被研究的化合物的限速反应步骤都是相同的;
②忽略化合物与酶或受体结合时,导致化合物、酶或受体的构象变化;
③忽略药物在体内的代谢差异。
正是由于这些前提,限定了Hansch方法的应用范围,导致其误差的产生;其次,由于取代基的不同,引起化合物在体内的代谢速度(包括排泄的速度)还是代谢途径都会不同;Hansch方法只能应用于同源物的构效关系研究。

答案解析

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