非经典生物电子等排体有三种类型,如下:
1.基团反转:非经典的电子等排体与经典的电子等排体一样,疏水性、典型效应和空间效应的相似是产生相似生理作用的基础。如-COOR与-OCOR有相似的疏水性,其空间效应和电性效应也相近,这种酯基倒置(基团反转)常可作为电子等排体。哌替啶(镇痛药,又叫度冷丁Pethidine)和安那度尔(Anadol)具有相似的溶解度,药效学相同,但是酯基倒置后,后者的镇痛作用比前者增强了15倍。
2.环系的转换:开环,将环打开就可得到相应的开环化合物(open-chair analogue,open drug),有两种可能使其有效:在体内代谢酶作用下氧化或脱水成环而显效,开环物可看作原药的前药(如氯胍(proguanil)体外无活性,在体内被环化后具有活性,且半衰期延长);开环物在体内具有与环状化合物类似的构象(拟环状化合物)。
闭环修饰开链结构环合也是一个重要的修饰方法,成环后减少并限制了分子的构象,可用其推断药物的活性构象,但是也可能带来立体异构现象。由于分子的柔性,可能会产生多种药理活性,成环后分子的多样性减少,作用特异性增加,副作用相对减少,如:平喘药麻黄素(ephedrine)成环后得到的菲蔓嗪(phenmetrazine)可产生新的药理活性(抑制食欲)并没有中枢神经兴奋活性。
麻黄素→啡蔓嗪
3.极性相似的基团:人们在对氨基苯甲酸被磺胺拮抗的研究中,将目光集中到具有类似极性的基团方面,如-COOH和-SO2NHR,通过这些基团的相互交换,寻求拮抗或类似生物活性的新的化合物。实际上极性相似的基团有很多,可以分为羧基的等排体、酯基的替代物、酰胺以及肽类的类似物、脲以及硫脲的类似物、酚羟基的替代物等。
羧基的等排体:酸性(pKa = 4.2~4.4)和羧阴离子的共振稳定性是羧基的最重要的特点,许多羧基的生物电子等排体就是参考这些数据的。
羧基的生物电子等排体包括:直接衍生物如异羟肟酸(RCONHOH)、酰基氨基氰(RCONHCN)、酰基磺胺(RCONHSO2R`);平面状酸性杂环,如四氮唑、羟基异噁唑;非平面的硫或者磷衍生物的酸性基团,如磷酸、膦酸、膦酸酰胺、磺酸、磺胺、酰基磺胺等。
例如:羧苄西林(Carbenicilin)对革兰氏阴性菌有活性,而且在立体空间上掩蔽了酰胺基的α碳,具有耐受β-内酰胺酶降解的特点,但是其不能口服给药,因为β-羰基酸在胃酸条件下容易脱羧生成对酸敏感的苄青霉素,但四氮唑衍生物可克服这种缺点,使活性大为提高。
α羧苄西林→α羧苄西林的四氮唑衍生物