小分子药物利用哪几种方式与核酸结合。

小分子药物与DNA结合常常诱发许多生物效应，这种结合包括共价结合和非键结合。共价结合包括与亲核（或亲电）试剂作用，DNA的烷基化、DNA的链内交联、链间交联等；非键结合包括外部静电作用（核酸可被认为是高度带电的聚合电解质，其阴离子磷酸根部分对于DNA的构象和反应具有明显的影响。这种带电荷的高聚物的构象需要小分子沿着螺旋外部产生的静电相互作用的协同作用才能稳定存在，且这种作用是非特异性的）、嵌插结合（具有平面芳香稠环结构的分子能够以嵌插的方式与DNA相结合。嵌插的结果使碱基对分开，螺旋伸长大约0.34nm，螺旋的扭转角减小（<36°正常值），不同嵌插剂及不同的DNA导致的解链程度不同；由于小分子药物嵌入到DNA螺旋结构，导致DNA构象变化，最终不能或不易复制，达到抗肿瘤或抗病毒的目的）、沟区（由于DNA的螺旋结构产生的大小沟区在电势能、氢键特征、立体效应、水合作用等方面都有很大的不同，小沟区是AT富集区，大沟区是GC富集区。一般蛋白质和DNA的特异性结合都是发生在DNA的大沟区。而GC富集的大沟区比较分散，药物小分子结合时特异性较差，因此药物一般是在小沟区作用，特别是含有呋喃环、吡咯或苯环等芳香杂环结构的小分子药物更是如此。芳香环间以旋转自由的键连接，可产生相应的构象以配合小沟区的螺旋曲线，取代小沟中的水分子并可与双螺旋链中沟区的碱基对边沿通过范德华力相结合）结合等三种。

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